欧美白种人的皮肤黑色素瘤主要与紫外线的过度接触相关。紫外线分为两种,一种是A型,一种是B型。B型紫外线是引起黑色素瘤的罪魁祸首。那欧美白种人接受过多的紫外线照射主要分三种情况。第一种就是长年累月地接受了大量的紫外线;第二种情况就是间歇性地接受了大量的紫外线照射,比如说度假去海边;第三种情况就是儿童时期接受了大量的紫外线的照射。 我们有色人种包括黄色人种,特别是我们亚洲人,我们的黑色素瘤大部分都长在四肢的末端。这些地方是很少能够直接接触到紫外线照射的,所以我们的黑色素瘤跟紫外线的接触不是非常的密切。那我们的主要是跟一些不恰当的处理相关,比如说用刀子割了,用盐去腌了,或者是用头发丝儿把它勒掉了,或者是做激光做冷冻等等,这些不恰当的处理方式导致了我们亚洲黑色素瘤的发生。
黑色素瘤能不能被治好跟他的分期是密切相关的,那什么是分期呢?说白了分期其实就是黑色素瘤的严重程度。我们一般把黑色素瘤分为四个期,一期、二期、三期和四期。 一二期我们称之为早期。这种黑色素瘤它就局限在它这个发病的部位,没有其他地方的转移。那我们通过原发灶的扩大切除手术,有的患者还需要做一个前哨淋巴结的活检和手术以后做一些辅助的内科治疗是完全可以被治愈的。 那三期也就是我们经常说的中期,这种是一般转移到了区域的或者附近的淋巴结,或者是皮肤皮下的一些转移灶。这种患者我们通过原发灶的扩大切除手术,淋巴结的清扫,然后手术以后的一些内科治疗也是有希望能被治愈的。 那最后一期就是四期,也就是我们说的晚期黑色素瘤。这种黑色素瘤就已经转移到脏器了,比如说肺呀肝呀骨啊脑啊,或者说是远处的一些皮肤皮下的转移,或者远处的一些淋巴结转移,这种统统都称之为晚期黑色素瘤。那五到十年前这种黑色素瘤是非常难被治愈的,或者说是很难能够长期生存的。那我们现在有了非常好的以PD1单抗为代表的免疫治疗和专门针对某些基因突变的个体化靶向治疗药物以后,我们很多晚期的黑色素瘤患者也是能够长期的带瘤生存的。
痣是由皮肤当中的一种黑色素细胞聚集在一起形成的良性肿瘤。痣分为三种类型。第一种类型称之为皮内痣,一般是突出于皮肤表面的很少发生恶变。第二种类型叫做交界痣,一般位于四肢的末端或者外阴生殖器等等部位。一般是不突出于皮肤表面的,恶变的几率相对来说是比较高的。第三种类型叫做混合痔,是前两种痣的一个混合体。由于它也含有交界痣的成分,所以也有一定的恶变风险。 那黑色素瘤它是由于黑色素细胞受到了某些外界的刺激而发生恶变的一种恶性肿瘤。很多都是由痣恶变而来的。这种外界刺激包括过度的紫外线的照射,或者说激光冷冻,还有的患者他是把这个痣进行了自己自行处理了。比如说,用头发丝儿去勒掉,或者说用盐去腌,或者说自己用刀子割等等,这些都是一些不良的外部刺激。
恶性黑色素瘤是什么病?恶性黑色素瘤是一种恶性肿瘤,多生长在皮肤的位置,所以也被认为是一种皮肤癌。但在亚洲国家当中,黑色素瘤也有很多生长在鼻腔,口腔,消化道,外阴生殖器等等黏膜的位置,那这个黏膜黑色素瘤在欧美白种人当中是非常少见的。还有一部分是来源于眼睛和原发灶根本就找不到的黑色素瘤。早期的黑色素瘤通过手术是可以被治愈的。中期的黑色素瘤通过手术和手术以后给一些辅助的内科治疗,也是可以被治愈的。晚期的黑色素瘤的治疗相对来说是比较困难的,大概在五到十年前,我们基本上没有太多有效的药物去治疗晚期黑色素瘤。但是随着科技的发展,我们现在有了以PD1单抗为代表的免疫治疗和以针对某个基因突变的个体化靶向药物等治疗。晚期黑色素瘤的患者也可能长期的生存。
什么是表面扩散性黑色素瘤?更准确的叫法应该是浅表扩散性黑色素瘤,这其实是一个病理学的诊断专有名词。这种类型的黑色素瘤在欧美白种人当中多见,指的是黑色素瘤不往皮肤深处生长,而是沿着皮肤的水平面蔓延生长的特点。从理论上来说,这种黑色素瘤的恶性程度相对要更低一些。如果还是不好理解这个概念的话,我们打个比方。想象一下植物爬墙虎的生长形态,就跟我们浅表扩散性黑色素瘤有相似之处。
什么是鼻腔黑色素瘤?鼻腔黑色素瘤是指生长在鼻腔里的一种黑色素瘤,外观一般看不到。很多患者常常会出现鼻出血,鼻塞,鼻涕中带血等症状。一开始很多被当成鼻息肉做治疗,切下来做病理化验,才知道是黑色素瘤。鼻腔黑色素瘤是一种粘模型黑色素瘤,与我们平时所说的皮肤黑色素瘤还不太一样,治疗难度比皮肤黑色素瘤要更大一些。但是如果是在早期治疗的话,也是可以被治愈了。
晚期黑色素瘤一直是免疫治疗的宠儿,我们总能在该瘤种上看到免疫治疗相关的长期生存。之前曾报道晚期黑色素瘤患者接受高剂量IL-2治疗可获得长达82个月的无复发生存。与伊匹木单抗一样,其治疗周期在3个月之内,有效率大约10%~20%,但毒副反应较严重,有3%~5%的治疗相关死亡。而程序性死亡受体1(PD-1)单抗不但显著提高了晚期皮肤黑色素瘤的长期生存,单药有效率约40%~45%,其中8%~15%为完全缓解(CR)患者(按照Recist标准),而且3~4级副反应小于20%。 虽然目前一般认为晚期黑色素瘤有效人群接受PD-1单抗的治疗维持时间为2年,但这实际上是KN001注册临床研究中人为制定的治疗时间期限,真实世界的临床治疗中到底需要使用多久?特别是对于那些CR的患者?CR后停药进展的患者再次挑战免疫治疗是否有效?一项来自纪念斯隆-凯特林癌症中心(MSKCC)的回顾性研究尝试去解答这些问题,研究结果发表在2020年2月的《临床肿瘤学杂志》(J Clin Oncol)杂志。一、研究结果概述 该研究回顾性分析了2009~2018年在MSKCC中心的396例非脉络膜、不可切除的III/IV期黑色素瘤患者,接受PD-1单抗单药治疗的长期生存随访结果。 全组患者 69%来自非临床研究的患者,86%接受帕博利珠单抗,14%接受纳武利尤单抗,45%之前接受过伊匹木单抗,15%合并脑转移,中位治疗时间为4.8个月,中位治疗次数为8次,停药患者中50%是因为疾病进展(PD),其次是毒性(占21.7%),平均治疗失败时间(TTF)7.9个月,中位总生存(mOS)39个月,5年OS率为40.8%,5年无治疗复发生存率21.5%,停药后最短随访3个月。CR患者 102例患者获得CR(占25.8%,包括三种情况:影像学CR者76例,病理学CR/影像学未达CR者13例,无可测量病灶的影像学CR为13例),中位达到CR的时间为7个月,中位治疗时间9.4个月。随访中位时间为21.1个月,3年无复发生存(RFS)率为72.1%,3年OS率为82.7%,在复发的23例患者中87%发生在治疗开始的头两年,脑转移占1/4。治疗持续时间与复发风险之间无显著相关性。多因素分析发现,CR在M1b期(37.3%)、皮肤型患者中更易达到(比粘膜型高5.2倍,比肢端型高3.2倍)、正常乳酸脱氢酶(LDH),高肿瘤突变负荷(TMB)的患者中更易达到。 停药后再挑战患者 对78例(396例)疾病进展后复治的患者,34例再次挑战PD-1单抗治疗的患者中有5例出现反应(14.7%),另外44例患者接受PD-1单抗+伊匹木单抗,其中11例(25%)观察到疗效,从第一次停药到第二次再挑战的中位时间为6.3个月。二、文献回顾1)KN001在早期研究过程中报道了一例早期停止治疗的黑色素瘤患者长期维持无病生存(DFS)。因此在后续的研究方案中补充了提前终止治疗的条件:达到CR的患者同时满足①接受PD-1单抗超过半年;②确认CR后至少再维持两次治疗。也就是说CR患者起码要接受约7.5月的治疗。随访5年后,91%的CR患者仍维持CR。4例CR再挑战的患者中有2例有疗效。2)KN006则提供了更多早期停药后长期获益的证据。在103例(85.4%为CR患者)完成2年治疗后再随访2年的无进展生存(PFS)率为78.4%,5例再挑战患者中4例观察到疗效。与以上两项大型临床研究结果对照看,其一,本研究中CR患者的复发率高于KN001和KN006,原因如下:①入组患者不同,更多来自真实世界;②治疗时间相对短,中位9.4个月,是否意味着达到CR后还是需要延长用药一段时间?但多因素分析又提示CR患者的治疗时间与复发风险无明显相关;其二,本研究中CR患者复发后再挑战的成功率要劣于上述两项研究。三、思考1.CR患者治疗时间仍无定论,是否联合血液学指标判断有待研究1)Jansen等在研究中发现117例CR患者(中位治疗时间11个月)中,PD-1单抗治疗时间>6个月的复发率要明显少于<6个月的患者;2)CM153研究发现非小细胞肺癌(NSCLC)使用纳武利尤单抗治疗时间超过1年要优于1年。但在黑色素瘤中并没有相似的研究,但可以作为参考;3)根据CM238研究和KN054研究这两项辅助治疗的结果,无瘤状态后需使用1年治疗,那CR的患者也呈无瘤状态,是否在CR后也需要再使用1年治疗?4)目前ctDNA和cfDNA监测肿瘤的复发在多个肿瘤中已有验证;5)该研究提示治疗时间与复发风险不明显相关。综上,CR患者接受大于6个月的治疗时间基本公认,具体时间仍有争论,但似乎超过1年的循证医学更为充分,笔者认为在此基础上可以同时结合血液学监测指标来共同决定。当然最终还是需要合适的临床研究来明确答案。2.真实世界中CR患者再挑战,单药治疗有效性降低 KN001研究4例再挑战患者中2例有效(50%),KN006研究5例再挑战患者中有4例有效(80%)。Warner等人报道了8例CR患者中再挑战仅1例有效(12.5%),Jansen研究中发现9例再挑战患者中有4例有疗效(44%),而本研究单药挑战率14.7%,总体来说在真实世界中CR再挑战的有效性下降。后续对于这部分CR患者再挑战的选择与否,需要根据CR后总体缓解时间、新发病灶的活检再综合决定下一步挑战单药、双药或其他治疗。3.未来需要扩充临床实践中CR的定义 不仅仅是影像学CR,还应包括病理学CR(但影像学未CR)和缺乏靶病灶的CR,后两部分无疑扩大了CR的范畴,从药物经济学、毒副反应等方面来讲,都是值得推广的。 黑色素瘤的诊治日新月异,指南也需要紧跟学术前沿,我国的黑色素瘤亚型特殊,因此,临床实践不能完全遵循国外经验。这一欧洲共识已经涉及肢端和粘膜黑色素瘤的部分诊治内容,希望在不久的将来,我国学者能提供更多中国证据,造福更多亚洲患者。
2020年,一场新型冠状病毒肺炎疫情改变了我们的工作和生活,更是对肿瘤患者的诊疗产生了一定的影响。疫情时刻,学术不停,通过解读前沿文献的方式,以期促进我国黑色素瘤规范化诊疗。今天我们从2020年欧洲黑色素瘤诊治共识看中外指南的异同点。北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科斯璐 2020年2月,《欧洲癌症杂志》(Eur J Cancer)分两次发表了《欧洲皮肤黑色素瘤多学科共识》。该共识由欧洲皮肤肿瘤协会(EADO)/欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)的多学科专家基于文献综述和专家经验撰写而成,并将于2021年进行更新。笔者将本共识与2019年CSCO黑色素瘤诊治指南进行对照,摘取了部分差别罗列如下。流行病学发病率:全球范围内高加索人的皮肤黑色素瘤发病率不断上升。欧洲发病率约为(10~25)/10万,美国约(20~30)/10万,澳大利亚约(50~60)/10万。欧洲各年龄段的发病率均有所增高,部分地区60岁以上男性发病率增高明显。危险因素:最主要的是紫外线照射(包括长期过量和间歇大量),遗传性黑色素皮质素-1受体(MC1R)变异也是重要的基因表型之一。好发人群:多痣、先天巨痣和不典型增生痣人群,这也与基因表型相关。5%~10%的患者有家族易感基因存在。病理分型成人型:除了经典的表浅扩散型、结节型、肢端雀斑样黑色素瘤等病理类型外,根据黑色素瘤的基因表型和累积阳光损伤(CSD-Cumulative sun damage)的多少,2018年WHO分型包括高-CSD,低-CSD,极低/无-CSD三型,具体见图1。图1 2018年WHO黑色素瘤分型儿童型:根据青春期前期(10~12岁以前)和青春期后期(10~19岁),WHO分为4型:①新生黑色素瘤;②起源于先天痣的黑色素瘤;③Spitzoid痣样肿瘤/黑色素瘤;④常规成人型黑色素瘤。特殊人群发病情况(孕期妇女)发生率:黑色素瘤在孕期恶性疾病中占31%,29%的妇女可能在生殖期患黑色素瘤,但仅有0.9%的患者在孕期诊断。风险:10项涉及5500例女性黑色素瘤的研究显示,怀孕并不增加患黑色素瘤风险和黑色素瘤死亡风险。服用避孕药或者女性激素替代治疗,并没有增加患黑色素瘤的风险。手术操作和检查:前哨淋巴结活检在妊娠期并不是禁忌,仅作为分期的一种辅助手段,应避免美蓝等染料,因为可能导致小部分人群过敏。考虑到全麻可能对胎儿不利,如果临床发现淋巴结转移,建议在妊娠晚期或者产后再进行淋巴结清扫术。锝是相对安全的核素。孕妇可以用磁共振成像代替CT扫描来监测高危肿瘤。全身治疗的风险:免疫治疗和靶向治疗通常被认为对胎儿不利,因此,只有在非常罕见的情况下才使用特定的药物治疗,如果需要使用,建议在孕早中期终止妊娠。其他建议:诊断黑色素瘤的女性患者,在2年内应避免怀孕。有生育能力的女性在接受免疫治疗或靶向治疗时,应确保采用充分的避孕措施。治疗1、外科部分活检:建议完整切除活检,活检切缘1~3 mm。对于面部或肢端较大的病灶,可以切取活检,切取活检后尽快手术不影响预后,外科扩切建议在初诊后4-6周,能降低局部复发风险。手术范围:手术扩大切缘仍然建议2 cm,对于侵袭性黑色素瘤,深部切除需达皮下组织。原位癌的手术:恶性雀斑样痣(原位癌),手术范围无明确循证医学证据,一般认为5 mm切缘不够,尽量保证5~10 mm,对于较大的病灶,建议使用显微外科。单纯的咪喹莫特外用对于原位黑色素瘤不推荐,但可作为窄缘手术的补充手段进行推荐,完全缓解率高达75%~85%。肢端和粘膜的手术:因为位置狭小、解剖部位特殊,建议切缘至少1 cm,对于较大或者手术困难的病灶,推荐显微外科手术(Mohs手术)。但目前缺乏确切的循证医学证据。前哨淋巴结活检指征:厚度1 mm,或者0.8 mm伴有溃疡,卫星灶,有丝分裂率1。前哨淋巴结活检阳性需要进行淋巴结清扫的指征:包膜外侵犯,>3个淋巴结转移,微卫星灶,免疫抑制状态,转移直径>1 mm。临床/影像学提示淋巴结转移的需进行淋巴结清扫术,而不是切除术。2、放疗不用于原发灶,除非无法实施手术区域淋巴结的辅助放疗:辅助放疗有助于提高局部控制率,但不延长生存,3-4级副反应增高22%。寡转移灶:无法进行手术时骨转移:放疗的局部CR+PR达67%~85%,主要针对疼痛、承重骨转移。脑转移:首选立体定向放疗,一般不推荐全脑放疗。3、辅助治疗目前四项大型研究(CM029、CM238、KN054、COMBI-AD)设定的治疗人群,一般为厚度>1.5 mm,完全切除的II-IV期患者。研究结果显示均有无复发生存(RFS)的提高,但仅有CM029(ipilimumab)和COMBI-AD(达拉非尼+曲美替尼)研究有长期生存数据(明显延长)。CM029研究为ipilimumab 对比安慰剂,CM238为纳武利尤单抗对比ipilimumab,KN054是帕博利珠单抗对比安慰剂,虽然这三项临床研究的入组人群略有不同,但大体相似,可用CM029作为“桥梁”,来比较这几个药物的疗效。目前认为,纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的疗效及副反应在辅助治疗中相似。但达拉非尼+曲美替尼与免疫治疗的疗效比较仍有待临床研究的结果。具体疗效比较见图2。图2 CM029、CM238、KN054、COMBI-AD四项研究概况4、系统治疗对于局部无法切除或远处转移患者来说,单免(PD-1单抗)和双免(PD-1单抗联合CTLA-4单抗)治疗都作为目前的一线方案推荐(图3-Table 2),双靶治疗也可作为BRAFV600突变患者的一线治疗方案(图3-Table 3),但是,靶向和免疫治疗的顺序或者如何序贯仍需等待临床研究的结果。建议CKIT抑制剂作为免疫治疗失败后的二线治疗推荐,NRAS突变患者目前没有特异的靶向治疗。化疗一般用于免疫和靶向治疗均失败的后线治疗,常见化疗方案如下(图3-Table 4)。对于眼睛来源、发生肝转移的黑色素瘤,推荐进行肝脏介入化疗(图3-Table 5)。图3 系统治疗方案述评中欧黑色素瘤诊治指南的异同点(与2019年CSCO黑色素瘤指南相比)1、发病率增高的趋势相同,但我国发病率相对较低,总发病人数不低;2、危险因素不同,高危人群不同;3、我国缺乏对特殊人群发病的临床特点分析,特别是儿童和孕期妇女,在欧洲指南中有涉及;4、我国未发现明显的黑色素瘤易感基因和家族性倾向;5、关于肢端黑色素瘤的术式(慢mohs法或者常规切除)、前哨淋巴结活检阳性以后是否行淋巴结清扫,目前都没有大规模的前瞻性临床研究证据,虽然在欧洲指南上推荐慢mohs法,但是还有待验证,目前尚不能作为规范推广;6、药物可及性的差别,国外目前已上市10种黑色素瘤新药,我国已上市6种新药,种类差别不大,仅有CTLA-4单抗和溶瘤病毒尚未在我国获批;7、肢端和粘膜亚型的诊治仍不够完善,我国在粘膜黑色素瘤的流行病学、基因组学、辅助治疗和晚期治疗方面已基本成型,但在肢端型黑色素瘤方面的循证医学证据仍需加强。
鼻恶性黑色素瘤是怎么回事?鼻恶性黑色素瘤是指生长在鼻腔里的一种黑色素瘤。外观一般看不到,患者常常会出现鼻出血,鼻塞,鼻涕中带血的症状。一开始通常被当成鼻息肉做治疗。后来,切除以后进行病理化验,才被诊断为黑色素瘤。鼻腔黑色素瘤属于黏膜黑色素瘤的一种,它跟我们平时说的皮肤黑色素瘤不太一样,可能它治疗的难度要比皮肤黑色素瘤要大一些。但是如果是在早期,也是可以被治愈的。